藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

一、概述

為鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，加快具有突出臨床價(jià)值的臨床急需藥品上市，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》、《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》，借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)藥品審評(píng)工作實(shí)踐，制定本指導(dǎo)原則。

附條件批準(zhǔn)上市的目的是縮短藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)時(shí)間，使其盡早應(yīng)用于無(wú)法繼續(xù)等待的危重疾病或公共衛(wèi)生方面急需的患者。支持附條件批準(zhǔn)上市的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)符合ICH以及國(guó)內(nèi)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和標(biāo)準(zhǔn)。附條件批準(zhǔn)上市不包括因臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或執(zhí)行過(guò)程中存在缺陷而不能達(dá)到上市許可要求的情況。

通常，附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)要求與常規(guī)批準(zhǔn)上市藥品相同；對(duì)于公共衛(wèi)生方面急需的藥品或應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥品，可根據(jù)具體情況，結(jié)合藥品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

在獲得附條件批準(zhǔn)上市后，藥品上市許可持有人需按照藥品注冊(cè)證書中所附的特定條件，開展新的或繼續(xù)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，這些臨床試驗(yàn)通常是以確認(rèn)預(yù)期的臨床獲益為目的的確證性臨床試驗(yàn)，為常規(guī)上市提供充足證據(jù)。

本指導(dǎo)原則適用于未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的中藥、化學(xué)藥品和生物制品。

二、附條件批準(zhǔn)上市的情形

（一）藥物臨床試驗(yàn)期間，符合以下情形的藥品，可以申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)：

1.治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的；

2.應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的。

（二）相關(guān)定義

附條件批準(zhǔn)上市是指用于嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病、公共衛(wèi)生方面急需的藥品，現(xiàn)有臨床研究資料尚未滿足常規(guī)上市注冊(cè)的全部要求，但已有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值，在規(guī)定申請(qǐng)人必須履行特定條件的情況下基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)上市。應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗，基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)期中分析數(shù)據(jù)，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的也可附條件批準(zhǔn)上市。

嚴(yán)重危及生命的疾病是指若不盡早進(jìn)行治療會(huì)在數(shù)月或更短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致患者死亡的疾病或疾病的某個(gè)階段，例如晚期惡性腫瘤等。

公共衛(wèi)生方面急需的藥品是指由國(guó)家衛(wèi)生健康主管部門等有關(guān)部門依據(jù)國(guó)家公共衛(wèi)生方面的需要提出急需上市的藥品。

重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗是指按照《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例》、《國(guó)家突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急預(yù)案》等認(rèn)定的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件（II級(jí)）或者特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件（I級(jí)）相關(guān)疾病急需的預(yù)防用疫苗。

三、附條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)要求

（一）附條件批準(zhǔn)上市的藥品應(yīng)能提供有效治療手段，具體應(yīng)滿足下列條件之一：

1.與現(xiàn)有治療手段相比，對(duì)疾病的預(yù)后有明顯改善作用；

2.用于對(duì)現(xiàn)有治療手段不耐受或無(wú)療效的患者，可取得明顯療效；

3.可以與現(xiàn)有治療手段不能聯(lián)用的其他關(guān)鍵藥物或治療方式有效地聯(lián)用，并取得明顯療效；

4.療效與現(xiàn)有治療手段相當(dāng)，但可通過(guò)避免現(xiàn)有療法的嚴(yán)重不良反應(yīng)，或明顯降低有害的藥物相互作用，顯著改善患者的依從性；

5. 可以用于應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)或預(yù)期會(huì)發(fā)生的公共衛(wèi)生需求。

現(xiàn)有治療手段是指在境內(nèi)已批準(zhǔn)用于治療相同疾病的藥品，或者標(biāo)準(zhǔn)治療方法等。通常，這些治療手段應(yīng)為當(dāng)前對(duì)該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療。附條件批準(zhǔn)上市的藥品，在臨床獲益未經(jīng)證實(shí)前不作為現(xiàn)有治療手段。

（二）有效性評(píng)價(jià)的考慮要點(diǎn)

通常用于藥物有效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)為臨床終點(diǎn)。臨床終點(diǎn)是指可以直接反映藥物療效的特征或變量，即藥物對(duì)患者感覺（例如癥狀緩解）、功能（例如運(yùn)動(dòng)性改善、延緩或阻止功能衰退等）或生存影響的直接評(píng)價(jià)。

對(duì)于符合附條件批準(zhǔn)情形的藥品，可基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而附條件批準(zhǔn)上市。申請(qǐng)人應(yīng)充分評(píng)估說(shuō)明所選擇的替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或選擇早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與預(yù)期的臨床獲益之間的相關(guān)性、合理性，并提供相應(yīng)的證據(jù)。

1.很可能預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)

替代終點(diǎn)是指用于間接反映臨床獲益的終點(diǎn)指標(biāo)，對(duì)于臨床急需的藥物，希望采用替代終點(diǎn)來(lái)快速評(píng)價(jià)療效。

替代終點(diǎn)可以是實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、放射影像學(xué)、體征或其他指標(biāo)，其本身并不衡量臨床獲益，但可以預(yù)測(cè)臨床獲益。例如，在某些癌癥類型中，腫瘤縮?。ǚ磻?yīng)率）的影像學(xué)證據(jù)有可能預(yù)測(cè)整體生存率的改善。依據(jù)替代終點(diǎn)對(duì)臨床獲益的預(yù)測(cè)能力，其可以是已知能夠合理預(yù)測(cè)臨床獲益的指標(biāo)（可用于常規(guī)批準(zhǔn)）上市條件和要求，或者是很可能預(yù)測(cè)臨床獲益的指標(biāo)（可用于附條件批準(zhǔn)）。

評(píng)估替代終點(diǎn)是否可以預(yù)測(cè)臨床獲益以及預(yù)測(cè)能力，需要根據(jù)疾病、臨床終點(diǎn)和藥物預(yù)期作用之間關(guān)系的生物學(xué)合理性以及支持這種關(guān)系的證據(jù)或經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷。如，替代終點(diǎn)與疾病病因的關(guān)系、替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)的關(guān)系及其預(yù)測(cè)價(jià)值、替代終點(diǎn)與疾病預(yù)后之間流行病學(xué)關(guān)系的相關(guān)程度、藥物對(duì)替代終點(diǎn)的影響程度與藥物對(duì)臨床終點(diǎn)的影響程度的一致性等。

在關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，如果應(yīng)用預(yù)先設(shè)定的很可能預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)療效并獲得陽(yáng)性結(jié)果的，可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市。

2.可以早期評(píng)估臨床獲益的中間臨床終點(diǎn)。

中間臨床終點(diǎn)一般是指在治療慢性或漸進(jìn)性進(jìn)展疾病的臨床獲益評(píng)價(jià)中，通常認(rèn)為短期臨床獲益很可能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床獲益。例如，治療多發(fā)性硬化病的藥物在獲得常規(guī)批準(zhǔn)時(shí)需要提供2年的用藥臨床療效評(píng)價(jià)，而在附條件批準(zhǔn)時(shí)，中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)則可以是1年的用藥療效評(píng)價(jià)。

在關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，如果應(yīng)用中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)的研究結(jié)果可以合理預(yù)測(cè)該藥品很可能具有療效和臨床獲益的上市條件和要求，可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市。

3.早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)通常是指在開展確證性臨床試驗(yàn)前所獲得的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可合理預(yù)測(cè)或判斷其臨床獲益的，可以在完成確證性臨床試驗(yàn)前申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市。

對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件等急需的中藥新藥，高質(zhì)量的中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)或設(shè)計(jì)良好的臨床研究總結(jié)可視為早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

此外，對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件等急需的創(chuàng)新疫苗，可考慮采用Ⅲ期臨床試驗(yàn)期中分析數(shù)據(jù)支持附條件批準(zhǔn)上市。例如，在疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，可以按照方案設(shè)計(jì)，開展1-2次期中分析，由獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）對(duì)期中數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，當(dāng)期中分析結(jié)果顯示試驗(yàn)疫苗在保護(hù)效力方面表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑對(duì)照組并達(dá)到預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，能夠提示獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)疫苗上市。

（三）附條件批準(zhǔn)上市的溝通交流要點(diǎn)

與監(jiān)管部門的溝通交流，在新藥的研發(fā)過(guò)程中非常重要。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，溝通交流的內(nèi)容主要涉及臨床試驗(yàn)方案的更新、臨床試驗(yàn)中的相關(guān)問(wèn)題的討論等。

對(duì)于符合附條件批準(zhǔn)情形的藥物，申請(qǐng)人可以在臨床試驗(yàn)期間提出附條件批準(zhǔn)的申請(qǐng)。申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)支持附條件批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及臨床試驗(yàn)結(jié)果與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）進(jìn)行溝通交流。

1.開展用于支持附條件批準(zhǔn)上市的臨床試驗(yàn)前

鼓勵(lì)申請(qǐng)人根據(jù)藥物開發(fā)的實(shí)際情況，在擬用于支持附條件批準(zhǔn)上市的臨床試驗(yàn)開展前，與藥審中心進(jìn)行溝通交流，以明確下列問(wèn)題：

（1）臨床試驗(yàn)中所選擇的替代終點(diǎn)指標(biāo)或中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理性及其可合理預(yù)測(cè)臨床獲益的標(biāo)準(zhǔn)；

（2）上市后臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施計(jì)劃。

（3）其他附條件批準(zhǔn)的前提條件，包括藥學(xué)、藥理毒理學(xué)研究等。

2. 提交上市申請(qǐng)前

申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市前，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)就已獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、藥學(xué)和藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)、申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市的意向以及上市后臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施計(jì)劃、上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等與藥審中心進(jìn)行溝通交流。溝通交流前，申請(qǐng)人應(yīng)向藥審中心提交已經(jīng)完成的所有臨床試驗(yàn)結(jié)果、申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)的理由和依據(jù)、上市后臨床試驗(yàn)方案及完成期限、上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等，經(jīng)溝通交流認(rèn)為符合附條件批準(zhǔn)要求的，可提出藥品上市許可（NDA）申請(qǐng)；對(duì)于不符合附條件批準(zhǔn)條件和要求的，應(yīng)視臨床試驗(yàn)結(jié)果，決定是否繼續(xù)產(chǎn)品的研發(fā)以及繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)等。

溝通交流會(huì)議紀(jì)要將作為附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)的受理、立卷審查和審評(píng)的重要依據(jù)。在上市申請(qǐng)審評(píng)期間，申請(qǐng)人仍可就上述內(nèi)容與藥審中心進(jìn)一步溝通交流并達(dá)成一致意見。

四、附條件批準(zhǔn)上市所附條件

（一）明確該藥品為“附條件批準(zhǔn)”

附條件批準(zhǔn)上市的藥品在說(shuō)明書【適應(yīng)癥】/【功能主治】和【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)下，注明本品為基于替代終點(diǎn)（或中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證?！九鷾?zhǔn)文號(hào)】項(xiàng)下應(yīng)注明“附條件批準(zhǔn)上市”字樣。藥品標(biāo)簽中相關(guān)內(nèi)容應(yīng)與說(shuō)明書保持一致。

（二）上市后要求

鑒于附條件批準(zhǔn)上市藥品尚未滿足常規(guī)上市注冊(cè)的全部要求，因此申請(qǐng)人應(yīng)與藥品審評(píng)中心就上市后承諾完成的研究等內(nèi)容共同討論并達(dá)成共識(shí)。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：上市后臨床研究計(jì)劃、研究完成日期、最終臨床研究報(bào)告提交日期以及上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等，申請(qǐng)人應(yīng)承諾按時(shí)完成所有的臨床試驗(yàn)。

1.上市后臨床研究計(jì)劃

上市后臨床研究計(jì)劃應(yīng)包括臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃、申請(qǐng)人承諾并經(jīng)藥審中心審評(píng)認(rèn)可的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)方案。如，根據(jù)替代終點(diǎn)和早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而附條件批準(zhǔn)上市的，應(yīng)設(shè)計(jì)并完成以臨床終點(diǎn)為主要終點(diǎn)指標(biāo)的確證性臨床試驗(yàn)。根據(jù)中間臨床終點(diǎn)而附條件批準(zhǔn)上市的，應(yīng)繼續(xù)完成確證性臨床試驗(yàn)。

2.研究完成日期

申請(qǐng)人應(yīng)綜合考慮臨床研究實(shí)際情況，明確并承諾上市后研究完成的日期。

3.臨床研究報(bào)告提交日期

申請(qǐng)人應(yīng)綜合考慮臨床研究完成后統(tǒng)計(jì)分析和撰寫臨床研究報(bào)告等實(shí)際情況，明確并承諾預(yù)計(jì)的臨床研究報(bào)告提交日期。

4.上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照制定的上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，對(duì)已存在或已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)以及潛在風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，保證患者用藥安全。

附條件批準(zhǔn)上市后開展新的或繼續(xù)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，仍需符合ICH E6以及《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求，并需定期提交藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR），直至藥品常規(guī)上市。

藥品上市許可持有人應(yīng)按照藥品注冊(cè)證書中所附的特定條件，在規(guī)定期限內(nèi)完成新的或正在進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)，以補(bǔ)充申請(qǐng)方式報(bào)藥審中心申請(qǐng)常規(guī)批準(zhǔn)上市。

【參考文獻(xiàn)】

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參考資料：

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